Leberzellkarzinom ist weltweit die zweit-tödlichste Krebserkrankung. Die mäßige Effizienz der verwendeten Chemotherapie verlangt nach neuen Therapieansätzen. Die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 in Leberzellen durch Fasten wird als eine neue, die Chemotherapie unterstützende Maßnahme untersucht.

Eingereicht von: Assoz. Prof. Priv.-Doz. Dr. Dl Andreas Prokesch
Firma/Universität: Medizinische Universität Graz
Homepage: www.medunigraz.at
Kooperationspartner: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.

Leberzellkarzinom ist weltweit die zweit-tödlichste Krebserkrankung. Die häufigsten Risikofaktoren sind Stoffwechselerkrankungen (wie z.B. Fettleber), Vergiftung (Aflatoxin, Alkohol), und Infektion mit dem Hepatitis Virus. Die chemotherapeutische Behandlung mit Sorafenib wird erst im Spätstadium der Krankheit eingesetzt und bewirkt nur eine minimale Lebensverlängerung von wenigen Monaten. Es besteht also die Notwendigkeit neue Therapieansätze zu entwickeln, welche die Wirkung der Chemotherapie unterstützen und verstärken. Basierend auf den speziellen energetischen Bedürfnissen von Krebszellen, ist es plausibel mittels Ernährungsregimes in die Krebsentstehung einzugreifen. In diesem Zusammenhang wurde vermehrt gezeigt, dass regelmäßiges, intermittierendes Fasten oder Kalorienreduktion in verschiedenen Krebsarten eine, die Chemotherapie unterstützende, Wirkung hat. Dies ergibt sich durch eine Fasten-induzierte Sensitivierung von Krebszellen gegenüber der Chemotherapie, während normale Zellen durch Nahrungsentzug vor der Wirkung des Chemotherapeutikums geschützt werden. Dieser Effekt wird differentielle Stressresistenz genannt. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind weitgehend ungeklärt.

life-science.eu - Foto: (c) Andreas ProkeschIn bisherigen Studien konnte gezeigt werden, dass das Tumor-suppresor Protein, p53, durch Fasten in der Mausleber und in kultivierten humanen Leberzellen stabilisiert und aktiviert wird. Unter Nahrungsentzug weisen Zelllinien, welche vom Leberzellkarzinom hergeleitet wurden, eine p53-abhängige Sensitivierung gegenüber dem Chemotherapeutikum Sorafenib auf, welche durch Kombinationstherapie mit Doxorubicin verstärkt wird. Somit unterstützen die Vor-Daten die Hypothese, dass die fasten-induzierte p53 Aktivierung ein zugrunde liegender Mechanismus der differentiellen Stressresistenz im Kontext des Leberzellkarzinoms ist.

Diese Hypothese soll in dieser vorklinischen Studie getestet werden. Nachdem es sehr schwierig ist sich langfristig an eine Fastenkur zu halten, wurden Fasten-nachahmende Diäten (FnD) entwickelt, welche ausreichend Mikronährstoffe (wie z.B. Vitamine), aber einen geringen Kaloriengehalt aufweisen. Diese Diäten sollten in Kombination mit Chemotherapie in Leber-spezifischen, induzierbaren p53 knock-out und Kontroll-Mäusen nach Induktion von Leberkrebs getestet werden. Zur Charakterisierung dieser Modelle werden sowohl klassische histologische Techniken, wie auch state-of-the-art Omics Methoden (etabliert mit Kooperationspartner an der MedUni Graz) verwendet. In Zusammenarbeit mit der Klinik der MedUni Graz (Prof. Dr. Peter Neumeister) befindet sich zur Erhaltung der Reinsubstanz Sorafenib gerade ein „institution initiated research“ Vertrag mit der Firma Bayer HealthCare Phramaceuticals im Abschluss. Für den Erhalt von Doxorubicin wird noch nach Koopereationspartnern gesucht.

Zusammenfassend sollten mit den Ergebnissen dieser Studien bislang unbekannte Mechanismen aufgeschlüsselt werden, deren Verständnis den Einsatz von Kalorienreduktion als Unterstützung von Chemotherapie in der Behandlung von Leberzellkarzinom besser auf individuelle Patienten abstimmen lässt.

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