Es konnten vor kurzem im wissenschaftlichen Journal Blood (doi: 10.1182/blood-2017-08-802462) gezeigt werden, dass die spezifische Variante 6 des Adhesionsmoleküls CD44 (CD44v6) an der Lokalisation und Teilungsfähigkeit von chronisch lymphatischen Leukämiezellen maßgeblich beteiligt ist.

Eingereicht von: Julia Christine Gutjahr, MSc
Firma/Universität: Medical University Salzburg – 3rd Medical Department Paracelsus – Laboratory for Immunological and Molecular Cancer Research
Homepage: www.limcr.at

Eine Forschungsgruppe beschäftigt sich hauptsächlich mit dem Mikromilieu der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL). In dieser B Zell Erkrankung hat die Umgebung der Tumorzellen maßgebliche Bedeutung, da die CLL Zellen, im Gegensatz zu anderen Tumorzellen, ohne Überlebens- und Teilungssignale ihrer Umgebung rasch sterben. Der große Erfolg neuer Therapeutika wie Ibrutinib, das zu einem Ausschwemmen der Tumorzellen aus ihrem Mikromileu in das Blut und in weiterer Folge zu einem Entzug an überlebensförderlichen Signalen führt, hat zu einer erheblichen Verbesserung der CLL Therapie geführt und unterstreicht die Wichtigkeit der Tumor-Umgebungs-Interaktion (zusammengefasst in Kipps et al. 2017).

life-science.eu - Foto: (c) Julia Christine GutjahrDie Arbeitsgruppe der Medizinischen Universität Salzburg setzt sich mit den molekularen Faktoren auseinander, die es den Tumorzellen erlauben, in schützende Bereiche in den Lymphknoten, der Milz oder des Knochenmarkes einzuwandern und dort zu verbleiben, um sich zu teilen. Ein Fokus liegt hierbei auf dem Oberflächenmolekül CD44. Dieses ist Teil einer Molekülfamilie bestehend aus verschiedenen CD44 Varianten, die durch alternatives RNA splicing und posttranslationale Modifikationen in ihrer Funktion beeinflusst werden. In einer früheren Arbeit konnte gezeigt werden, dass die in vitro Stimulierung der CLL Zellen durch das Mikromileu zu einer Veränderung des CD44 Pools führt, was heißt, dass die Expression der Standard CD44 Variante (CD44s) zur aktivierungsabhängigen CD44v6 Variante wechselt (Girbl et al. 2013). Im Gegensatz zu CD44s weist CD44v6 eine höhere Affinität für den Bindungspartner Hyaluronsäure auf, die in weiterer Folge untersucht wurde.

Im aktuellen Projekt, das vor kurzem in Blood (DOI: 10.1182/blood-2017-08-802462) publiziert wurde, wurde deshalb die in vivo Funktion von CD44v6 erörtert. Mithilfe eines CLL Mausmodells, in dem nur die B Zellen keine CD44 Expression aufweisen, konnte gezeigt werden, dass CD44 für die frühe CLL Entwicklung und für die Infiltration in die Milz, aber nicht für die Infiltration in das Knochenmark wichtig ist. Interessanterweise konnte eine Induktion von CD44v6 nur durch das Mikromilieu in der Milz beobachtet werden im Gegensatz zum Milieu des Knochenmarks. Die mechanistische Aufarbeitung zeigte, dass das Mikromilieu der Milz in den Tumorzellen zu einer „Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells“ (NF-kB) gesteuerten Aktivierung der CD44v6 Expression führt. In weiterer Folge löst diese höhere Bindungsfähigkeit von CD44v6 an Hyaluronsäure dann wiederum die Aktivierung von NF-kB bzw. MAP Kinase (MAPK) Signalwegen aus, die zur Teilung der Tumorzellen bzw. Vermehrung derselben und somit zu einem Voranschreiten der Krankheit führen.

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